La guía ICH M7 establece el marco internacional para controlar impurezas genotóxicas como nitrosaminas y NDSRI en medicamentos.
Su cumplimiento exige evaluación de riesgos, límites estrictos y métodos analíticos de alta sensibilidad para garantizar la seguridad del paciente.
Qué son las nitrosaminas y por qué preocupan
Las nitrosaminas son compuestos químicos que se forman cuando aminas reaccionan con agentes nitrosantes. En el contexto de ICH M7, se consideran impurezas genotóxicas de alto riesgo.
Pueden originarse en:
- Síntesis del principio activo
- Procesos de fabricación
- Contaminación de materias primas
- Condiciones de almacenamiento
Muchas nitrosaminas presentan potencial carcinogénico, lo que ha provocado:
- Retirada de medicamentos (desde 2018)
- Revisión global de procesos productivos
- Endurecimiento regulatorio
Qué son las NDSRI según ICH M7
Las NDSRI (Nitrosamine Drug Substance Related Impurities) son nitrosaminas directamente relacionadas con la estructura del principio activo.
Características clave
- Derivan del propio fármaco
- Son específicas para cada API
- No suelen tener estándares comerciales
- Requieren métodos analíticos personalizados
Bajo ICH M7, su evaluación implica:
- Análisis estructural del principio activo
- Estudios predictivos de formación
- Desarrollo analítico específico
Papel de la guía ICH M7 en el control de impurezas
Esta guía específica define cómo identificar, evaluar y limitar impurezas mutagénicas.
Concepto clave: TTC (Threshold of Toxicological Concern)
- Valor general: 1,5 µg/día
- Para nitrosaminas: límites más estrictos
Principios fundamentales de ICH M7
- Enfoque basado en riesgo
- Evaluación científica estructurada
- Control durante todo el ciclo de vida del medicamento
Métodos analíticos para nitrosaminas y NDSRI
El cumplimiento de ICH M7 exige detectar niveles extremadamente bajos (ppb).
Técnicas más utilizadas:
- LC-MS/MS (cromatografía líquida + espectrometría de masas)
- GC-MS (cromatografía de gases + espectrometría de masas)
Retos analíticos
- Alta sensibilidad requerida
- Interferencias de matriz
- Falta de estándares (especialmente en NDSRI)
- Validación compleja
Evaluación del riesgo según ICH M7
Las compañías farmacéuticas aplican estrategias sistemáticas para identificar y controlar la posible formación de impurezas genotóxicas.
El análisis de riesgo incluye materias primas y reactivos, disolventes, condiciones de proceso y posibles reacciones secundarias que puedan favorecer la generación de nitrosaminas.
También se evalúa el diseño del proceso de fabricación, los envases y condiciones de almacenamiento, así como la posible presencia de aminas o agentes nitrosantes en cualquier etapa del ciclo productivo.
Impacto regulatorio y retos futuros
La implementación de ICH M7 ha supuesto un cambio profundo en la forma en que la industria farmacéutica aborda el control de impurezas genotóxicas.
Entre los principales cambios se encuentran una mayor exigencia analítica, el incremento de los costes de control y la necesidad de contar con conocimiento técnico altamente especializado.
De cara al futuro, los retos pasan por el desarrollo de métodos específicos para NDSRI, la armonización regulatoria a nivel global y la mejora de los modelos predictivos que permitan anticipar la formación de estas impurezas.
Preguntas frecuentes
- ¿Qué regula exactamente la ICH M7?
La ICH M7 regula la evaluación y control de impurezas genotóxicas en medicamentos para minimizar el riesgo carcinogénico. - ¿Por qué las nitrosaminas son críticas?
Porque muchas presentan alta potencia carcinogénica incluso en niveles muy bajos. - ¿Qué diferencia hay entre nitrosaminas y NDSRI?
Las NDSRI están directamente relacionadas con el principio activo, mientras que otras nitrosaminas pueden provenir de contaminantes externos. - ¿Qué técnicas se usan para su análisis?
Principalmente LC-MS/MS y GC-MS por su alta sensibilidad. - ¿Qué es el TTC en ICH M7?
Es el umbral toxicológico que define la exposición diaria considerada de bajo riesgo (generalmente 1,5 µg/día).
